從產(chǎn)品開發(fā)早期開始降低成本
　　
　　隨著新產(chǎn)品創(chuàng)新的減少和一大批藥物的即將到期，仿制藥市場(chǎng)日漸興起。早先開發(fā)出受保護(hù)藥物的企業(yè)，即創(chuàng)新藥品生產(chǎn)商，正日益面臨仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)。在許多國家降低醫(yī)療成本愿望的推動(dòng)下，仿制藥將被幾乎所有主要市場(chǎng)接受是預(yù)料之中的。印度和中國由于擁有API成本優(yōu)勢(shì)和醫(yī)藥中間體的制造能力，在仿制藥和醫(yī)藥中間體市場(chǎng)尤其重要。仿制藥對(duì)剛剛到期或者即將到期產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)已升級(jí)，降低成本是制造商zui先考慮的。
　　
　　生產(chǎn)工序的改造是提高營業(yè)毛利的一個(gè)主要因素。創(chuàng)新藥生產(chǎn)商可以通過追求新的生產(chǎn)工藝，以一個(gè)不同的，更有效的生產(chǎn)工藝來與仿制藥生產(chǎn)商競(jìng)爭(zhēng)。傳統(tǒng)意義上講，生產(chǎn)成本的降低發(fā)生在臨床開發(fā)的后期階段，是因?yàn)閯?chuàng)新藥生產(chǎn)商不愿意在產(chǎn)品推出之后就改變工藝。但迫于降低成本、監(jiān)管部門要求和仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的壓力，其結(jié)果是，創(chuàng)新藥生產(chǎn)商已越來越傾向于在產(chǎn)品開發(fā)的早期就要降低成本。
　　
　　通過投資于新技術(shù)，醫(yī)藥中間體和活性藥物成分（APIs）生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力和效率都可以得到提高。生物催化就是一項(xiàng)*的可以用來降低成本，提供一套可持續(xù)的工藝，并提高API質(zhì)量的技術(shù)。
　　
　　生物催化應(yīng)用
　　
　　生物催化是合成過程中以自然催化劑，如酶制劑，替代化學(xué)催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)化的過程。這種變化可以啟用新的，更具可持續(xù)性的途徑來生產(chǎn)原料藥和中間體。酶在有機(jī)合成中一個(gè)的優(yōu)勢(shì)就是它具有顯著的選擇特性，這帶來了一些商業(yè)利益，包括:生產(chǎn)單一立體異構(gòu)體的高選擇性，更少副作用，更少再加工或純化步驟，產(chǎn)品分離更簡單，減少污染，所有這些優(yōu)勢(shì)意味著更低的成本。生物催化已逐漸成為醫(yī)藥、生產(chǎn)和高分子合成領(lǐng)域發(fā)展的一個(gè)重要工具，并且能夠進(jìn)行的吸引力的工業(yè)化生產(chǎn)。
　　
　　度洛西汀的轉(zhuǎn)變
　　
　　度洛西汀是一種血清素，去甲腎上腺素再攝取抑制劑。治療范圍廣泛，包括嚴(yán)重抑郁癥，一般性焦慮癥，疼痛性周圍神經(jīng)病變，以及骨關(guān)節(jié)炎和慢性下背痛相關(guān)的慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這使得其生產(chǎn)商成為通過生物催化降低成本的理想對(duì)象。
　　
　　以此為例，本文將概述APIs和中間體的生產(chǎn)過程中采用生物催化酶的好處，并就如何通過改善的API質(zhì)量，簡單的合成路徑，過程的可持續(xù)性和技術(shù)優(yōu)勢(shì)來實(shí)現(xiàn)節(jié)約成本和獲得更好的zui終產(chǎn)品進(jìn)行說明。
　　
　　度洛西汀的化學(xué)合成
　　
　　度洛西汀是經(jīng)8或9步合成。外消旋3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇的形成，需要兩個(gè)步驟。然后對(duì)外消旋混合物然后進(jìn)行拆分，形成（S）-N，N-二甲基-N-[3-羥基-3（2-噻吩基）丙基]銨（S）-扁桃酸鹽。經(jīng)五個(gè)步驟轉(zhuǎn)化為（S）-鹽酸度洛西汀。這是傳統(tǒng)的制造方法，它有幾個(gè)缺點(diǎn)。例如，制造過程中需要多個(gè)化學(xué)步驟，增加了生產(chǎn)的總成本。還需要增加回收拆分劑和用鹽酸加熱（R）同分異構(gòu)體來回收同分異構(gòu)體的附加步驟。這不僅增加了過程步驟，還會(huì)形成雜質(zhì)影響API和產(chǎn)品的質(zhì)量。
　　
　　作為一個(gè)更大的挑戰(zhàn)，這個(gè)過程的zui終產(chǎn)率受限于大約10-12%乙酰噻吩初始物料的比例。導(dǎo)致如此高的產(chǎn)量損失的一個(gè)關(guān)鍵步驟是化學(xué)拆分3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇及去除二甲氨基側(cè)鏈的一個(gè)或兩個(gè)甲基原子團(tuán)。此法去除額外甲基基團(tuán)，需要額外使用腐蝕性試劑處理（S）-3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇，以及濃縮1-氟萘之前的堿性水解。
　　
　　重要的是，關(guān)鍵的拆分步驟形成一個(gè)低對(duì)映體過量，這意味著zui終產(chǎn)品純度達(dá)不到通常要求。藥物關(guān)鍵中間體的化學(xué)拆分還需要使用一半摩爾量昂貴的（S）的扁桃酸。
　　
　　為了設(shè)計(jì)一個(gè)更具成本效益的和可持續(xù)的生產(chǎn)工藝，不同的技術(shù)和方法都應(yīng)被考慮，包括使用生物催化酶。
　　
　　降低生產(chǎn)成本
　　
　　通過使用這類酶法的各種渠道可以降低生產(chǎn)成本。生物催化提供了這樣一個(gè)機(jī)會(huì)，讓配方設(shè)計(jì)師和制造商能夠使用酶制劑有效地拆分現(xiàn)有外消旋混合物，創(chuàng)造新的手性中心或通過不對(duì)稱反應(yīng)提供一個(gè)手性純化合物。這提高了單個(gè)立體異構(gòu)體的生產(chǎn)，副作用小，產(chǎn)品分離更簡單，減少廢物。由于該技術(shù)的率，藥物生產(chǎn)中使用生物催化的總成本相當(dāng)?shù)汀?br />　　
　　由于減少了原料的投入和消耗，通過生物催化法合成度洛西汀具有極大的成本效益。不再需要的原材料包括異丙基醇，L-扁桃酸，乙酰基噻吩，甲醛，氯甲酸苯酯，二異丙基乙胺和2-甲氧基-2-甲基丙烷（甲基叔丁基醚）。因此，需要采購和添加到制劑中的成分?jǐn)?shù)量減少多達(dá)10％~15％。生產(chǎn)步驟的減少還明顯降低了管理費(fèi)用——設(shè)備成本，勞動(dòng)力成本和能源損耗可節(jié)省高達(dá)15％。這個(gè)由9步精簡至5~6步的流水線型工藝，能夠在同一生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)更多批次，擁有更高的生產(chǎn)能力，能夠節(jié)約成本。
　　
　　可持續(xù)的工藝
　　
　　如前所述，在生物催化中使用高選擇性的酶，能較少產(chǎn)品合成過程的步驟。這同樣也減少了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢物和有毒化學(xué)殘余。生物催化酶本身可以由可再生資源獲得并在主要在水中操作，無需使用有機(jī)溶劑，從而可替換危險(xiǎn)化學(xué)品?？偠灾?，整個(gè)生產(chǎn)工藝變得更加可持續(xù)和環(huán)保。
　　
　　技術(shù)創(chuàng)新為提高產(chǎn)品純度
　　
　　除了節(jié)約成本，這種新方法還有更多的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。酶法合成度洛西汀使用固定化酶能在儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件下有更強(qiáng)的穩(wěn)定性，并且酶制劑的使用簡單方便。重要的是，這些酶制劑能夠回收并多次重復(fù)使用，可降低使用的總成本，提率。如有需要，酶法的成路徑也可以被轉(zhuǎn)換成一個(gè)連續(xù)的填充柱/膜基工藝。
　　
　　這些技術(shù)的進(jìn)步對(duì)zui終產(chǎn)品持續(xù)產(chǎn)生影響。應(yīng)該注意的是，生物催化用較少的媒介開創(chuàng)更多的線性合成路徑。除了提高生產(chǎn)效率外，生物催化還能提高API的質(zhì)量和生產(chǎn)醫(yī)藥中間體。
　　
　　采用生物催化方法能在生產(chǎn)API產(chǎn)品過程中合成更多的中間體，生產(chǎn)出更純的產(chǎn)品。此外，手性拆分本身非常干凈，所以手性雜質(zhì)留存的風(fēng)險(xiǎn)將很小。該過程中較少使用溶劑，從而降低溶劑污染的機(jī)會(huì)。
　　
　　在API和中間體生產(chǎn)中，對(duì)在生產(chǎn)高品質(zhì)產(chǎn)品的同時(shí)提高營業(yè)毛利的需求日益增加，并且制造商急于在產(chǎn)品生命周期里越來越早的階段就采用這些降低成本的措施。使用生物催化合成度洛西汀已表明，生物催化酶是對(duì)z藥物產(chǎn)品和其生產(chǎn)過程都十分有利的催化劑。它已經(jīng)表明，通過提供一個(gè)可替代的制造工序，整個(gè)生產(chǎn)過程變得更加簡單。這些酶制劑能夠?yàn)槟切で蟾涌沙掷m(xù)的，提高性能并降低成本生產(chǎn)的廠商提供一條*的途徑。通過實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，企業(yè)才能在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的市場(chǎng)中與仿制藥或其他仿制藥生產(chǎn)商抗衡。